小伙伴們大家好，不知不覺，六月已經(jīng)過去，七月悄然到來，小編首先祝愿大家能在七月里有更多的收獲！同時(shí)，又來到了我們每月多肽前沿資訊分享的時(shí)間啦~

多肽，無疑是歷經(jīng)百年才被眾多的科學(xué)家們探求而至的健康使者，作為一種新興的功能性物質(zhì)，人們對(duì)它的認(rèn)識(shí)尚存在很多未知領(lǐng)域。對(duì)它的全面保健及其治療機(jī)理的探討，將是科學(xué)界不斷深入研究的重要課題。

那么，今天小編又會(huì)帶來哪些多肽資訊與大家分享呢？讓我們一起來看看~

日本批準(zhǔn)Voxzogo(伏索利肽)治療生長(zhǎng)板未閉合的所有年齡段兒童的軟骨發(fā)育不全癥^[1]

2022年6月21日，BioMarin公司宣布日本厚生勞動(dòng)省 (MHLW)批準(zhǔn)了Voxzogo  (vosoritide,伏索利肽) 注射制劑，該藥是一種每日注射一次的C型利鈉肽（CNP）類似物，用于治療生長(zhǎng)板未閉合的所有年齡段兒童的軟骨發(fā)育不全癥。

Voxzogo（Vosoritide，伏索利肽）是一種改良的C型利鈉肽 (CNP)，通過下調(diào)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體 3 (FGFR3) 信號(hào)傳導(dǎo)直接靶向軟骨發(fā)育不全的潛在病理生理學(xué)，從而促進(jìn)軟骨內(nèi)骨形成。

批準(zhǔn)是基于一項(xiàng)全球 3 期隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究的結(jié)果，該研究評(píng)估了 Voxzogo 的療效和安全性以及該 3 期研究的長(zhǎng)期擴(kuò)展，以及來自參與的患者的數(shù)據(jù)在一項(xiàng) 2 期隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，評(píng)估 Voxzogo 在0至 < 60個(gè)月的軟骨發(fā)育不全嬰兒和幼兒中的安全性和有效性。

在一項(xiàng)為期 52 周、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的3期研究中評(píng)估了 Voxzogo 在軟骨發(fā)育不全患者中的安全性和有效性。使用 Voxzogo 觀察到血壓短暫下降。在臨床研究中，在 52 周的治療期內(nèi)，接受 Voxzogo 治療的 60 名患者中有 8 名（13%）共有 11 次血壓短暫下降，而安慰劑組 61 名患者中有3名（5%）發(fā)生血壓短暫下降?；加袊?yán)重心臟或血管疾病或服用抗高血壓藥物的患者被排除在試驗(yàn)之外。為了降低血壓下降和相關(guān)癥狀（頭暈、疲勞和/或惡心）的風(fēng)險(xiǎn)，患者在給藥前應(yīng)充分補(bǔ)充水分并攝入足夠的食物。

最常見的不良反應(yīng)發(fā)生在大于或等于5%的Voxzogo治療患者中，并且在第3期研究中的百分比高于安慰劑是注射部位反應(yīng)（包括發(fā)紅、瘙癢、腫脹、瘀傷、皮疹、蕁麻疹、痛）、嘔吐、關(guān)節(jié)痛、血壓下降、腸胃炎、腹瀉、頭暈、耳痛、流感、疲勞、季節(jié)性過敏和皮膚干燥。

在歐盟，Voxzogo于2021年8月獲得批準(zhǔn)，用于治療年齡從2歲至生長(zhǎng)板閉合的兒童治療軟骨發(fā)育不全癥（achondroplasia）。在美國，Voxzogo于2021年11月獲得批準(zhǔn)， 用于5歲及以上具有開放骨骺（生長(zhǎng)板）的患有軟骨發(fā)育不全癥（最常見的侏儒癥）的兒童患者的線性生長(zhǎng)加速。值得一提的是，在美國和歐盟，Voxzogo均被授予了治療軟骨發(fā)育不全癥的孤兒藥資格（ODD）。

Voxzogo是第一個(gè)被批準(zhǔn)治療軟骨發(fā)育不全癥兒童患者的藥物，可治療疾病的根本原因，代表著一個(gè)重大醫(yī)學(xué)突破，有潛力對(duì)患者的生活產(chǎn)生有意義的影響。

歐盟批準(zhǔn)Imcivree治療腎功能損害的POMC/LEPR缺陷型肥胖癥^[2]

2022年6月22日，Rhythm Pharmaceuticals制藥公司宣布?xì)W盟委員會(huì)(EC) 批準(zhǔn)Imcivree（setmelanotide）允許對(duì)患有輕度、中度或重度腎功能損害的POMC或LEP缺乏癥肥胖癥患者進(jìn)行給藥。

Imcivree（Setmelanotide）是一種首創(chuàng)、寡肽類MC4受體激動(dòng)劑，旨在恢復(fù)因MC受體上游基因缺陷引起的受損MC4受體通路的功能，從而直接解決疾病的根本原因。setmelanotide能夠重新建立患者的能量消耗和食欲控制，減少饑餓感、降低體重。

EC對(duì)公司腎臟劑量變化的批準(zhǔn)允許 6 歲及以上患有POMC或LEPR缺乏癥以及輕度、中度或重度腎功能損害的患者接受Imcivree治療。對(duì)于輕度或中度腎功能不全的患者沒有劑量調(diào)整，并且為重度腎功能不全的患者提供了單獨(dú)的劑量調(diào)整方案。不建議對(duì)終末期腎病患者進(jìn)行治療。

此前，歐盟委員會(huì)（EC）批準(zhǔn)Rhythm制藥公司罕見肥胖癥的藥物Imcivree（setmelanotide）：用于年齡≥6歲的罕見肥胖癥兒童和成人患者，治療肥胖和管理饑餓。具體為：經(jīng)檢測(cè)證實(shí)是由前阿片黑素細(xì)胞皮質(zhì)激素（POMC）、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin1型（PCSK1）或瘦素受體（LEPR）缺陷引起的肥胖癥患者。

在美國，Imcivree于2020年11月獲得批準(zhǔn)，適應(yīng)癥與上述相同。在美國和歐盟，setmelanotide均被授予了治療POMC和LEPR缺陷型肥胖癥的孤兒藥資格（ODD），同時(shí)分別被授予了突破性藥物資格（BTD）和優(yōu)先藥物資格（PRIME）。

值得一提的是，Imcivree是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療這些罕見遺傳性肥胖癥的藥物。

Rhythm向歐洲藥品管理局 (EMA) 提交的用于治療肥胖癥和控制患有Bardet-Biedl 綜合征的6歲及以上成人和兒童患者的肥胖癥和控制饑餓感的 II 型變異申請(qǐng)也正在審查中。EMA的人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會(huì) (CHMP) 預(yù)計(jì)將在2022年第三季度就該申請(qǐng)?zhí)岢鼋ㄗh。BBS申請(qǐng)也正在考慮對(duì)腎損傷劑量的修正。

Theranostics | 湖南師范大學(xué)劉中華教授團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種可預(yù)防齲齒的新型抗菌肽[3]

齲齒（蛀牙）是最普遍的口腔疾病，嚴(yán)重危害人類公共健康，治療費(fèi)用昂貴。齲齒是細(xì)菌生物膜引起的常見疾病。目前臨床防治藥物往往會(huì)對(duì)口腔微生物多樣性和正常組織產(chǎn)生不良影響，主要原因是藥物的生物膜靶向性較差。因此，開發(fā)高效破壞致齲細(xì)菌生物膜的抗菌劑對(duì)齲齒的防治尤為迫切和重要。

近日，湖南師范大學(xué)工程實(shí)驗(yàn)室張鵬博士后、劉中華教授和南開大學(xué)余志林研究員為共同通訊作者，在 Theranostics 期刊（IF:11.556）發(fā)表了題為“Dual-sensitive antibacterial peptide nanoparticles prevent dental caries”的研究論文，報(bào)道了一種pH和脂質(zhì)雙敏感性抗菌肽納米粒子pHly-1 NPs用于齲齒的防治。

pHly-1顯示pH和脂質(zhì)雙敏感的抗菌活性

變形鏈球菌UA159（S. mutans）的最低抑制濃度（MICs）檢測(cè)和溶血實(shí)驗(yàn)測(cè)定結(jié)果顯示，pHly-1 NPs抗菌活性高，且溶血活性小（圖2A-B）。在pH 5.5和7.0時(shí)，pHly-1 NPs 的MIC值分別為5.5 μM和大于44 μM。殺菌動(dòng)力學(xué)表明，pHly-1 NPs殺菌迅速，且具有pH依賴性，效果優(yōu)于CHX（口服抗菌治療金標(biāo)準(zhǔn)）（圖2C-D）。

表明了pHly-1是一種pH敏感的抗菌肽，在酸性條件下具有強(qiáng)而快速的殺菌活性。其發(fā)揮雙敏感的潛在機(jī)制如圖2E所示：在酸性pH環(huán)境下，當(dāng)pHly-1與細(xì)菌膜表面結(jié)合時(shí)，構(gòu)象由無規(guī)則卷曲轉(zhuǎn)變?yōu)棣?螺旋，導(dǎo)致膜破壞從而表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗菌活性。相反，在中性環(huán)境下，pHly-1呈β-折疊構(gòu)象，彼此間通過多種弱相互作用力而發(fā)生堆積，限制了多肽對(duì)細(xì)菌細(xì)胞膜的作用，因此抗菌活性較低。

pHly-1 NPs抗菌活性的機(jī)理分析

直接破壞細(xì)菌膜是大多數(shù)抗菌肽殺滅細(xì)菌最常見的機(jī)制。該研究，通過SEM細(xì)菌形態(tài)觀察和熒光雙染研究，證實(shí)pHly-1 NPs在pH4.5酸性條件下具有破壞S. mutans細(xì)菌膜的作用，表現(xiàn)出殺菌作用（圖3A-B）。轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)一步顯示，pHly-1 NPs處理S. mutans后，引起195個(gè)基因差異表達(dá)（DEGs）。功能富集分析顯示，主要涉及蛋白質(zhì)折疊、細(xì)胞程序性死亡、細(xì)胞溶解、轉(zhuǎn)錄調(diào)控等與在細(xì)菌的生存和生長(zhǎng)相關(guān)條目（圖3C）。

此外，pHly-1 NPs處理導(dǎo)致了細(xì)胞溶解調(diào)控基因的表達(dá)增加，糖代謝、核酸代謝和DNA復(fù)制的基因表達(dá)降低（圖3D）。除了破壞細(xì)菌膜外，與抗菌活性和群體感應(yīng)相關(guān)基因表達(dá)下調(diào)，群體感應(yīng)相關(guān)基因基因與細(xì)菌生物膜發(fā)育過程中細(xì)菌增殖和群體行為調(diào)節(jié)有關(guān)（圖3D）。該結(jié)果也為解釋了pHly-1 NPs抑制細(xì)菌生物膜形成和發(fā)展奠定了一定基礎(chǔ)。

本文研發(fā)了pH和脂質(zhì)雙敏感的抗菌肽pHly-1，在酸性致齲生物膜微環(huán)境中，pHly-1與細(xì)菌膜結(jié)合后發(fā)生螺旋構(gòu)象轉(zhuǎn)變，從而殺死致齲細(xì)菌。pHly-1治療效果優(yōu)于臨床用藥CHX，對(duì)齲齒的預(yù)防和治療具備有效、安全的性能。這種肽設(shè)計(jì)策略為提高抗菌肽的生物相容性和應(yīng)用于抗菌藥物開發(fā)提供了新的途徑。

諾和諾德雙重作用機(jī)制減肥藥在國內(nèi)申報(bào)臨床[4]

6月10日，CDE官網(wǎng)顯示，諾和諾德雙重作用機(jī)制復(fù)方CagriSema注射液在國內(nèi)申報(bào)臨床，用于肥胖的管理。

該款復(fù)方制劑包含兩種成分，分別是長(zhǎng)效amylin（胰淀素）類似物cagrilintide和長(zhǎng)效GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）受體激動(dòng)劑司美格魯肽。amylin是GLP-1以外，另一種與饑餓和飽腹感相關(guān)的激素。

2021年5月，不同劑量cagrilintide聯(lián)合司美格魯肽（2.4mg）用于體重控制的Ib期研究結(jié)果發(fā)表在柳葉刀雜志上。

在該試驗(yàn)中，96名受試者被隨機(jī)分配到cagrilintide組（0.16-2.4mg組 n=12；4.5mg組 n=11）或安慰劑組（n =24），并與2.4mg司美格魯肽聯(lián)用，其中95例暴露于治療并納入安全性和全分析數(shù)據(jù)集。

結(jié)果顯示，在第20周時(shí)，cagrilintide 1.2mg和2.4mg組的平均體重減輕百分比（-15.7%、-17.1%）均大于安慰劑組（-9.8%）。cagrilintide 1.2mg和2.4mg組與安慰劑組的估計(jì)治療差異分別達(dá)到-6.0%和-7.4%。此外，cagrilintide 4.5mg聯(lián)合司美格魯肽2.4mg的平均體重減輕百分比（-15.4%）也顯著大于安慰劑組（-8.0%）。

研究中大多數(shù)不良事件的嚴(yán)重程度為輕度至中度，并且在治療組中發(fā)生一種或多種不良事件的受試者比例相似。

近期，禮來雙重GIP/GLP-1激動(dòng)劑Mounjaro（tirzepatide）獲得FDA批準(zhǔn)用于治療2型糖尿病，同時(shí)在減肥方面也獲得了積極結(jié)果。將成為諾和諾德肥胖中堅(jiān)力量Wegovy（司美格魯肽）的強(qiáng)勁競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。不過，未來CagriSema的成功又將為其添加一款重磅產(chǎn)品，壓制禮來。

人工智能有望短期發(fā)現(xiàn)多種新型抗菌肽[5]

目前抗生素耐藥性已被世界衛(wèi)生組織列為人類面臨的十大公共衛(wèi)生威脅之一。因此，快速高效的尋找新型抗生素迫在眉睫?？咕模ˋMP）由于不太可能引起耐藥性，不僅能成為傳統(tǒng)抗生素替代品，還為抗生素耐藥性的病原體提供了新的候選藥物來源。

近日，中國科學(xué)院微生物研究所的研究人員發(fā)表題為“Identification of antimicrobial peptides from the human gut microbiome using deep learning”的研究論文，描述了利用人工智能有效地挖掘大型腸道微生物組數(shù)據(jù)集，以尋找具有抗菌特性肽的方法。

研究人員通過對(duì)大規(guī)模宏基因組數(shù)據(jù)進(jìn)行搜索，識(shí)別出與已知AMP相似的序列，作為AMP的識(shí)別管道，對(duì)多個(gè)基于深度學(xué)習(xí)的自然語言處理模型（如循環(huán)和注意力神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)）的性能進(jìn)行評(píng)估和優(yōu)化。在檢索出的4409個(gè)代表性基因組中篩選出了2349個(gè)候選AMP，通過基因表達(dá)數(shù)據(jù)、相對(duì)豐度和與選定細(xì)菌的關(guān)聯(lián)，進(jìn)一步鑒定出241條抗菌肽序列，并合成了最終的216個(gè)多肽，其中181個(gè)具有抗菌活性，命中率為83.8%，這一發(fā)現(xiàn)有力的說明機(jī)器學(xué)習(xí)模型能夠有效地加快發(fā)現(xiàn)新型抗生素的進(jìn)度。

該研究結(jié)合了微生物組大數(shù)據(jù)和最新的深度學(xué)習(xí)模型，提供了人工智能賦能大分子挖掘和轉(zhuǎn)化的良好范例；同時(shí)，也表明微生物組數(shù)據(jù)中存在著大量待開發(fā)資源，通過計(jì)算方法可以將具有生物活性的分子快速高通量的發(fā)掘出來。其次，該研究還擴(kuò)大了人工智能在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用范圍，先前研究中主要集中在醫(yī)學(xué)圖像處理、小分子藥物篩選等領(lǐng)域，增加了人工智能的應(yīng)用場(chǎng)景?？紤]到未來隨著測(cè)序數(shù)據(jù)的累積，更多的微生物大數(shù)據(jù)將被獲得。同時(shí)，不論是小分子藥物還是肽的搜索空間仍處于早期探索階段，對(duì)于挖掘多功能分子（治療感染、代謝和免疫疾病），具有非常大的發(fā)展?jié)摿Α?/p>

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