胸腺素β4的應用與市場前景
2020-06-28 08:25:21
linda
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胸腺素β4（Thymosinβ4，Tβ4）是1966年Goldstein等首先從小牛胸腺中提取出的促淋巴細胞生成因子，是人體內(nèi)廣泛存在的一種43個氨基酸組成的肽類物質(zhì)。天然Tβ4由43個氨基酸組成，其氨基酸序列和二級結構如下圖所示。Tβ4的結構中缺乏疏水性氨基酸，屬于水溶性蛋白。
Tβ4氨基酸序列和二級結構圖，來源于文獻《胸腺素β4的研究與開發(fā)進展》，中國生物醫(yī)藥技術，2009年2月第4卷第1期
Tβ4是人體內(nèi)主要的肌動蛋白調(diào)節(jié)因子之一，具有廣泛的生物學活性，與細胞骨架平衡、炎癥反應、創(chuàng)傷愈合、血管再生、細胞調(diào)亡、角膜及心肌修復等密切相關。眾多研究結果顯示，Tβ4與很多生理過程緊密相關，具有非常廣泛的應用前景，可用于心肌梗死（Myocardialinfarction簡稱MI）、干眼癥、角膜損傷、壓迫性潰瘍、口腔粘膜炎癥以及肺損傷等多種疾病的治療。目前針對Tβ4的開發(fā)已經(jīng)進入臨床研究階段，擬用于治療心肌缺血-再灌注損傷（MyocardialIschemia Reperfusion Injury，MIRI）、急性肺損傷（acutelung injury, ALI）、干眼癥、角膜損傷、壓迫性潰瘍等，其中美國RegeneRX公司研發(fā)的重組胸腺素β4已經(jīng)處于臨床III期階段。心肌梗死，舊稱心肌梗塞，是一種急性及嚴重的心臟狀態(tài)。急性心肌梗死（acutemyocardial infarction，AMI）是在冠狀動脈病變的基礎上，發(fā)生冠狀動脈血供急劇減少或中斷，使相應的心肌嚴重而持久地急性缺血所致的部分心肌急性壞死。AMI是一組由急性心肌缺血引起的臨床綜合征，主要包括ST段抬高型心肌梗死（STEMI）和非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）。AMI的治療方法主要有經(jīng)皮冠狀動脈介入（PCI）、溶栓、和冠脈旁路搭橋術等。臨床上，PCI發(fā)揮著挽救AMI患者生命的重要作用，提高了患者的生存率，但同時也是MIRI的重要誘因。MIRI的形成涉及一系列復雜的病理過程，包括氧自由基生成過多、細胞內(nèi)鈣離子超載、生理pH值快速恢復、mPTP開放、炎癥反應等[1]，最后出現(xiàn)不可逆的細胞凋亡和壞死。目前，尚無有效治療MIRI的藥物獲批上市，臨床上關于MIRI的評估與治療是近年來的研究熱點之一，如何充分和有效地利用已知的MIRI機制來預防或治療缺血性心腦疾病，是國內(nèi)亟待解決的未滿足臨床需求。目前關于減輕MIRI的研究中涉及到的防治策略包括缺血預適應、增加局部腺苷濃度、防止細胞內(nèi)鈣超載、抑制mPTP開放、減少ROS生成、NO代謝、心臟停搏液的代謝添加劑、抗炎癥反應、吸入性麻醉劑、舒張血管、缺血后適應等[2]。據(jù)國家心血管疾病醫(yī)療質(zhì)量控制中心公布的數(shù)據(jù)統(tǒng)計，2009-2018年冠心病患者接受PCI手術例數(shù)的年復合增長率為16.68%，2014-2018年的年復合增長率為16.26%。由于人口老齡化、我國冠心病患者數(shù)量增加。近年來，我國國民健康意識不斷提高，人均可支配收入不斷提升，醫(yī)療資源也日益豐富，醫(yī)保報銷比例逐步上升。此外，隨著國內(nèi)區(qū)縣級醫(yī)院PCI能力逐步提高，臨床醫(yī)生技術水平不斷提高，我國主動脈疾病的檢出率將不斷提高，包括STEMI患者在內(nèi)的急診PCI比例將進一步提升，預期有關數(shù)量將會保持穩(wěn)定增長，參考歷史增長情況，假設2019-2025年我國冠心病患者接受PCI手術例數(shù)的年復合增長率為15%，預計2025年我國有243萬例冠心病患者的PCI手術[3]。
2009年-2025年我國冠心病接受PCI例數(shù)數(shù)據(jù)來源：《中國心血管病報告2018》，國家心血管疾病醫(yī)療質(zhì)量控制中心，藥渡分析根據(jù)2019年4月27日，在第二十二屆全國介入心臟病學論壇（CCIF2019）上，北京大學第一醫(yī)院、中國心血管健康聯(lián)盟副主席霍勇教授代表國家心血管疾病醫(yī)療質(zhì)量控制中心發(fā)布冠心病介入治療數(shù)據(jù)，2018年接受PCI手術的冠心病患者中STEMI患者共23.8萬例，占比為26%，NSTEMI患者共9.2萬例，占比為10%，即2018年接受PCI手術的冠心病患者中AMI患者占比共計36%。據(jù)《中國心血管病報告2018》，2017年接受PCI手術的冠心病患者中AMI患者占比共計35%。同時國家心血管疾病醫(yī)療質(zhì)量控制中心還發(fā)布了我國STEMI患者直接PCI的比例由2009年的29.76%增長到2018年的45.94%，其中近五年的增長速度較快，說明PCI手術在AMI患者，尤其是STEMI患者治療中的地位愈加重要。假設按照2018年AMI接受PCI手術占比為36%估計，則2019年我國有27.4萬例AMI患者接受PCI手術，隨著冠心病患者接受PCI手術的增多，2025年將有87.6萬例AMI患者接受PCI，詳見下圖。
2017-2025E我國AMI患者接受PCI病例數(shù)數(shù)據(jù)來源：《中國心血管病報告2018》，國家心血管疾病醫(yī)療質(zhì)量控制中心，藥渡分析目前針對MIRI的研究還在不斷的完善，國內(nèi)外沒有關于MIRI發(fā)生率的準確統(tǒng)計。MIRI可引起患者心律失常、梗死面積擴大和持久性心室功能低下等狀況。隨著對MIRI發(fā)病機制的認識，未來MIRI治療藥物可能會與PCI術后抗栓治療上升至同等地位。據(jù)文獻[4]，PCI術后的AMI患者如并發(fā)心力衰竭，則其住院費用增加7232.41元，而PCI術后AMI患者發(fā)生MIRI會發(fā)生惡性心律失常、心肌頓抑、梗死面積擴大、持久性心室收縮功能低下甚至死亡等，發(fā)生MIRI的AMI患者其預后更加難以處理，治療費用應更高。保守估計下，參考并發(fā)心力衰竭時增加的治療費用作為發(fā)生MIRI的AMI患者的治療費用，綜上，MIRI治療的理論市場規(guī)模在2025年將達到63.4億元。
2020E-2025E我國AMI患者MIRI理論市場規(guī)模（億元）急性肺損傷（acutelung injury, ALI）是指各種直接和間接致傷因素導致的肺泡上皮細胞及毛細血管內(nèi)皮細胞損傷，造成彌漫性肺間質(zhì)及肺泡水腫，導致的急性低氧性呼吸功能不全。以肺容積減少、肺順應性降低、通氣/血流比例失調(diào)為病理生理特征，臨床上表現(xiàn)為進行性低氧血癥和呼吸窘迫，肺部影像學上表現(xiàn)為非均一性的滲出性病變，其發(fā)展至嚴重階段（氧合指數(shù)<200）被稱為急性呼吸窘迫綜合征（acuterespiratory distress syndrome，ARDS）。
根據(jù)治療指南[5]的流行病學調(diào)查顯示ALI/ARDS屬于臨床常見危重癥。根據(jù)1994年歐美聯(lián)席會議提出的ALI/ARDS診斷標準，ALI發(fā)病率為每年18/10萬。2005年的研究顯示，ALI的發(fā)病率為每年79/10萬，ARDS的發(fā)病率為每年59/10萬。據(jù)此，推測2030年國內(nèi)ALI/ARDS患者數(shù)將達200.8萬人。ALI可導致肺泡上皮、血管內(nèi)皮細胞損傷和肺血管通透性增加，主要臨床表現(xiàn)為低氧和、低肺順應性和高生理死腔，其病死率為30%-45%[6]。
2019-2030E國內(nèi)ALI/ARDS患者人數(shù)（萬人）目前，針對ALI的治療方式包括：原發(fā)病治療、呼吸支持治療和藥物治療。機械通氣是臨床上危重呼吸系統(tǒng)疾病的常用治療措施，也是ALI的經(jīng)典治療方式，然而，當機械通氣達到10-15mL/kg較大潮氣量時，可導致肺泡過度膨脹，反而引起機械通氣相關性肺損傷[6]。ALI患者病死率多年來居高不下，目前并無特效的治療藥物和方法，在2020年之前，國內(nèi)一直無有效的治療藥物獲批上市。注射用西維來司他鈉是全球唯一一個獲批用于治療ALI的藥物，其屬于一種中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑，主要是通過阻斷中性粒細胞介導的肺部炎癥反應來治療ALI。西維來司他鈉的原研公司為日本小野制藥，原研藥于2002年4月11日在日本獲批上市。另一方面，2020年1月全國爆發(fā)COVID-19疫情，并迅速蔓延至全球，截至2020年6月24日，全球確診COVID-19的病例數(shù)已經(jīng)達到918萬人，死亡人數(shù)達到47.5萬人，致死率約為5.17%。由COVID-19引起的肺損傷的治療也成為世界上亟待解決的關鍵問題，中國通過27天的應急審評審批、現(xiàn)場檢查核查，最終于2020年3月12日批準了由上海匯倫江蘇藥業(yè)有限公司提出的可以治療ALI的藥物注射用西維來司他鈉的ANDA申請。西維來司他鈉的年治療費用[7]為1.7萬元，目前ALI/ARDS治療以呼吸支持為主，之前無有效治療藥物，但是藥物治療相對呼吸支持治療的護理費用更具有成本效益，藥物治療可以降低費用，因此假設當ALI/ARDS治療藥物增多時，藥物治療占比為50%，則預計2030年ALI/ARDS藥物市場規(guī)模將達170.7億元。
圖2-14 2019-2030E國內(nèi)ALI/ARDS藥物市場規(guī)模（億元）干眼是由于淚液的量或質(zhì)或流體動力學異常引起的淚膜不穩(wěn)定和（或）眼表損害，從而導致眼不適癥狀及視功能障礙的一類疾病。根據(jù)PeigeSong等人的Meta分析，2010年中國5-89歲人群中，根據(jù)癥狀和體征分類的干眼癥的患病率為13.55%，患病人數(shù)為1.709億人[8]。2018年全球眼科市場規(guī)模250億美元左右，其中干眼癥用藥占比15%，市場規(guī)模約為37.5億美元[9]。根據(jù)MarketScope預測，2023年全球干眼癥市場規(guī)模將增長至62億美元[10]。根據(jù)MarketScope分析，2019年中國眼科市場規(guī)模達到29億美元，干眼癥市場規(guī)模占到其中的7.5%，即2019年中國干眼癥市場規(guī)模約為2.18億美元，合人民幣15.45億元[11]。目前，人工淚液是治療干眼癥的主要治療方案，我國主要使用的是玻璃酸鈉產(chǎn)品。2018年玻璃酸鈉滴眼液在中國公立醫(yī)療機構終端的銷售額為10.97億元[12]。中國干眼癥患者中已經(jīng)獲得治療的僅占一小部分，未來隨著干眼癥患者人群的進一步增長以及治療率的進一步提升，中國干眼癥的市場規(guī)模將會進一步擴大。隨著Tβ4在分子水平的作用機制進一步闡明和在臨床應用研究不斷深入，其臨床應用價值將得到驗證，未來應用前景值得期待。