GLP-1類似物研發(fā)現(xiàn)狀分析與前景展望
胰高血糖素樣肽(Glucagon-like peptide),包括胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)和胰高血糖素樣肽-2 (GLP-2),二者均來源于胰高血糖素原(Proglucagon)【1-3】,胰高血糖素原由158個氨基酸組成,可被切割成不同的肽鏈,如下所示。因為GLP-1具有促進胰島素分泌【4】,保護胰島β細胞,抑制胰高血糖素分泌,抑制胃排空【5】,降低食欲的藥理作用,臨床可用于二型糖尿病和肥胖癥的治療;GLP-2是一種營養(yǎng)因子,具有促進小腸生長,抑制細胞凋亡,促進胃排空,增加食欲的藥理作用,臨床上可用于治療短腸綜合癥。人體內(nèi)具有生物活性的GLP-1主要是GLP-1 (7-36)酰胺和GLP-1 (7-37),天然GLP-1易被二肽基肽酶Ⅳ (DPP-Ⅳ)迅速水解失活(半衰期小于5min)【5】,不具有臨床使用價值,對GLP-1結(jié)構(gòu)修飾,掩蓋DPP-Ⅳ酶的結(jié)合位點,延長半衰期是該類藥物研發(fā)的主要課題。如今已經(jīng)有多個GLP-1類藥物上市,該類藥物在未來10年里,將會是糖尿病藥物新的增長點。
1. 已經(jīng)上市的GLP-1受體激動劑
1.1 艾塞那肽(Exenatide)
Exendin-4是從蜥蜴唾液中分離出的GLP-1類似物,由39個氨基酸組成,與人GLP-1有53%的同源性。因為N端第二位是Ala (GLP-1為Gly),所以不易被DPP-Ⅳ酶降解,而具有較長的半衰期和較強的生物活性。Exendin-4的化學(xué)合成品命名為Exenatide(商品名Byetta),由Amylin和Lilly公司于1995年開始聯(lián)合研發(fā),2005年4月獲得FDA的批準上市。隨后于2007年獲歐洲多國批準上市,2009年8月在中國獲批上市。研究顯示,Exenatide能降低2型糖尿病患者糖化血紅蛋(HbA1c)水平和餐后血糖,并能減輕體重。Byetta平均半衰期只有2.4小時,每天需注射2次。為提高患者的順應(yīng)性,2008年Lily公司和Amylin公司開始了Exenatide一周一次緩釋微球(polylactide-co-glycolide microsphere)的研發(fā),并于2012年1月獲FDA批準上市,商品名為Bydureon。
1.2 利拉魯肽(Liraglutide)
Liraglutide(商品名Victoza)由Novo Nordisk于1996年開始研發(fā),2009年最早于丹麥上市。從結(jié)構(gòu)上看Liraglutide為人GLP-1(7-37)鏈的34位Lys被Arg取代,在26位的Lys上接入經(jīng)十六烷酸修飾的谷氨酰胺。GLP-1經(jīng)脂肪連修飾后,增加了與白蛋白之間的親和力,從而降低了被DPP‐Ⅳ酶的水解速率和腎清除率,延長生物半衰期。Liraglutide的消除半衰期為13h,每日只需注射一次。為期6個月的臨床研究表明,Liraglutide能降低HbA1c 1.1%~1.5%,同時患者體重也有所降低。Liraglutide與Exenatide一樣不會出現(xiàn)低血糖癥狀,但是同樣會產(chǎn)生惡心嘔吐和胰腺炎等不良反應(yīng),對于有胰腺炎病史的病人將會增加患胰腺炎的風(fēng)險。另外諾和諾德以治療肥胖為新適應(yīng)癥向FDA提交了Liraglutide的上市申請,商品名為Saxenda,其臨床結(jié)果顯示在846名超重或肥胖的2型糖尿病患者參與的研究中,利拉魯肽3mg治療組的體重平均下降5.9%。相比之下,1.8mg治療組下降4.6%,安慰劑組僅減輕2%。
1.3 利司那肽(Lixisenatide)
Lixisenatide(商品名:lyxumia)是由法國Sanofi Aventis和Zealand公司共同開發(fā),于2013年相繼獲歐洲和日本批準,美國還在注冊階段。從結(jié)構(gòu)上看,Lixisenatide是Exendin-4去掉38位的Pro,并在39位的Ser接6個Lys。經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾,Lixisenatide的半衰期相對Exenatide有所延長,可每日一次皮下注射。與Exenatide相比,兩者不良反應(yīng)發(fā)生率類似,但一天一次的Lixisenatide在一定程度上提高了患者順應(yīng)性,降低了低血糖事件的發(fā)生。2015年,Lixisenatide在歐洲和日本的總銷售額已達4400萬美元。另外Lixisenatide與Insulin glargine的復(fù)方產(chǎn)品LixiLan正處于臨床3期,其上市后也會成為一大賣點。畢竟Insulin glargine是當前銷量最好的胰島素產(chǎn)品,2014年銷售額已經(jīng)超過80億美元。
1.4 阿必魯肽(Albiglutide)
Albiglutide(商品名:Eperzan)由GlaxoSmithKline研發(fā)的每周一次皮下注射的長效GLP-1類似物,GlaxoSmithKline已于2013年1月14日向FDA提交BLA申請,并于2013年3月7日向歐洲提交申請。在2013年8月,Albiglutide被FDA推遲審查,但在2014年3月和4月,歐洲和美國分別獲批。從結(jié)構(gòu)上看,Albiglutide是將GLP-1 (7-36)鏈上8位上的Gly取代了Ala,再將兩條經(jīng)修飾的GLP-1肽鏈融合在一個含有585個殘基的血清白蛋白上,從而大大延長了半衰期,根據(jù)1期臨床結(jié)果,Albiglutide在日本人體內(nèi)的平均半衰期達5.3天。另外有臨床數(shù)據(jù)顯示,Albiglutide比Sitagliptin和Exenatide降糖更有效。
1.5 度拉糖肽(Dulaglutide)
Dulaglutide(商品名:Trulicity)是Lily公司研發(fā)的每周一次長效GLP-1類似物,于2014年9月美國獲批用于二型糖尿病治療,同時Lily官網(wǎng)顯示Dulaglutide已經(jīng)于獲得了歐洲批準。從結(jié)構(gòu)上看,Dulaglutide是將GLP-1 (7-37)鏈上8位的Gly取代了Ala,22位的Glu取代了Gly,36位上的Gly取代Arg,再通過“-(Gly-Gly-Gly-Gly-Ser) 3- Ala-”偶聯(lián)橋融合到重組G4免疫白蛋白(含227個氨基酸Fc片段)上,平均生物半衰期長達90小時。在2014年2月,臨床結(jié)果表明,Dulaglutide的療效不非劣性于Liraglutide,是首個療效上不劣性次于Liraglutide的大分子GLP-1類似物。然而Dulaglutide一周一次的給藥頻率,能大幅提高患者的順應(yīng)性,是一個非常具有潛力與Liraglutide的新產(chǎn)品。
1.6 Ideglira
Ideglira(商品名:Xultophy)是諾和諾德公司開發(fā)的Liraglutide和Insulin degludec的組合物,其中Insulindegludec是諾和諾德開發(fā)的新型長效胰島素,目前該胰島素已經(jīng)在多個國家上市。臨床數(shù)據(jù)顯示,對于經(jīng)基礎(chǔ)胰島素治療血糖水平不受控制的2型糖尿病患者,每日一次的IDegLira使糖化血紅蛋白(HbA1c)顯著降低了1.9%,平均體重下降了2.7公斤,同時低血糖發(fā)生率與Insulin degludec相當。根據(jù)Novo Nordisk官網(wǎng)顯示Ideglira于2014年9月已經(jīng)獲得歐洲批準,用于二型糖尿病治療。
2. 處于三期臨床研究和在注冊階段的GLP-1類似物
2.1 索瑪魯肽(Semeglutide)
Semeglutide是Novo Nordisk公司研發(fā)的每周一次皮下注射的長效GLP-1類似物,當前還處于臨床三期階段。從結(jié)構(gòu)上看,Semeglutide是GLP-1 (7-37)鏈上8位的Aib取代了Ala,34為的Arg取代了Lys,26位的Lys接上十八烷酸脂肪鏈。與Liraglutide相比,Semeglutide的脂肪鏈更長,疏水性增加,但Semeglutide經(jīng)過短鏈的PEG修飾,親水性大大增強。PEG修飾后不但可以與白蛋白緊密結(jié)合,掩蓋DPP-4酶水解位點,還能降低腎排泄,可延長生物半衰期,達到長循環(huán)的效果。2012年10月,第48屆柏林EASD年度會議公布的臨床數(shù)據(jù)來看,Semeglutide劑量依賴性降低HbA1c和減輕體重,比Liraglutide更有效。經(jīng)12周的治療,0.8mg和1.6mg Semeglutide組HbA1c分別下降1.45和1.69,而對照的1.2mg和1.8mg Liraglutide組分別下降1.18和1.34。目前,口服的Semeglutide項目已經(jīng)進入3期臨床,包括NN9924、NN9925、NN9928等,Novo Nordisk公司多管齊下,以確保該公司在這一類藥物上的霸主地位。
2.2 ITCA 650
ITCA 650是由IntarciaTherapeutics公司研發(fā),如今正處于三期臨床階段。ITCA 650是Exenatide的植入制劑,將藥物置于ITCA泵裝置中藥物緩慢釋放,一年一次,皮下植入。在公第一項臨床三期研究中,460名血糖水平在7.5%-10%之間的二型糖尿病患者,經(jīng)過約39周的治療,治療組血糖控制在 7%以下,達到了研究之初的首要終點設(shè)計。在另一項關(guān)于治療血糖濃度在10%以上的患者的臨床三期研究中,經(jīng)9個月的治療,有25%的患者血糖濃度降低至7%以下。
2.3 LAEx4
LAEx4由香港聯(lián)康生物科技集團開發(fā)的通過生物工程手段獲得的重組長效Exendin-4 (LAEx4)半衰期約為Exendin-4的20倍,理論上只需每周注射1次。早在2009年該藥物就已宣布進入三期臨床,預(yù)計2013年結(jié)束三期臨床,但是很少有該藥物的消息和報告。
2.4 Lixilan
Lixilan是Lixisenatide和Insulin glargine的組合物,由Sanofi Aventis公司開發(fā),用于口服降糖藥不能控制血糖的二型糖尿病患者,其中Insulin glargine是一種長效胰島素,療效確切,2013年銷售額接近75億美元。2014年2月,該公司啟動了這種藥物的III期臨床試驗,旨在評估那些口服降糖藥不能控制病情的患者單獨使用Lixisenatide或Insulin glargine,以及兩者聯(lián)用的治療效果。根據(jù)最新的Pipeline,該項目已走到注冊前階段。
3. 研發(fā)現(xiàn)狀分析
GLP-1激動劑作為一類多肽藥物,目前還只能注射給藥,為了提高患者順應(yīng)性,緩釋注射劑、非注射給藥成為這一類藥物研發(fā)的主要方向。通過結(jié)構(gòu)修飾,掩蓋DPP-Ⅳ酶位點,延長生物半衰期,是目前最主流的做法。這種結(jié)構(gòu)修飾包括鏈接高分子蛋白和聚乙二醇修飾【6】兩種,一周一次的Abiglutide和Dulaglutide就屬于典型的前一種,盡管已有多個聚乙二醇修飾蛋白或多肽藥物上市,但聚乙二醇修飾GLP-1類似物起步較晚,僅索瑪魯肽進入三期臨床。當然也有的公司通過制劑的手段,制成緩釋微球,實現(xiàn)一周一次,典型的產(chǎn)品就是Bydureon。也有的公司直接避開了注射給藥的弊端,開發(fā)植入、口服、透皮和吸入之類的產(chǎn)品,其中口服給藥是最理想的給藥途徑,但是需要解決GLP-1類似物在腸胃中被胃酸、酶破壞和吸收問題,以提高生物利用度,降低個體差異,目前口服GLP-1類似物走在最前沿的公司為Oramed公司和Emisphere公司,其中諾和諾德的NN9924就是一種口服索瑪魯肽,國內(nèi)方面,上海藍星申報了艾塞那肽腸溶片。
4. 市場分析和展望
糖尿病是給世界人民帶來沉重經(jīng)濟負擔的疾病之一。目前糖尿病患者數(shù)量增長速度很快,根據(jù)世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù),2000年全球糖尿病患者為1.71億人,而2030年這個數(shù)字將變成3.66億【7】。中國是世界第一糖尿病大國,當前我國糖尿病人群約有9240萬,處于糖尿病前期的人群有1.48億【8】。GLP-1作為腸促胰島素,既可單方開發(fā),也可與胰島素做成復(fù)方,實現(xiàn)更平穩(wěn)地降糖,因此復(fù)方GLP-1類似物胰島素制劑將會是短效GLP-1類似物產(chǎn)品的主要賣點之一。不僅如此,GLP-1類似物還具有很好的減肥作用,諾和諾德的減肥針已經(jīng)獲批,在人們強烈的減肥欲望與療效不佳的現(xiàn)有減肥藥形成大矛盾的今天,開發(fā)GLP-1類的減肥藥也是一個不二的選擇。
2011年GLP-1類似物產(chǎn)品的全球銷售額約18億美元,2015年為39億美元,復(fù)合增長率高達16.82%,但銷售額三分之二來自于北美市場。中國GLP-1類似物市場一直不溫不火,2015年總銷售額不到3億人民幣(利拉魯肽2.03億[1],艾塞那肽4500萬[2]),原因可能是國內(nèi)企業(yè)的GLP-1類似物產(chǎn)品尚無獲批,價格還沒有降下來,利拉魯肽還未納入醫(yī)保,個人降糖成本相對較高。但綜合來講,中國的GLP-1類似物的遠期市場前景被看好,主要的增長點會在長效制劑和胰島素復(fù)方制劑上。目前國內(nèi)GLP-1類似物研發(fā)已出現(xiàn)過熱之勢,未來的十年,GLP-1類似物市場將會是一個“硝煙彌漫的大戰(zhàn)場”。
[1] 數(shù)據(jù)引自Novo nordisk 2015年報,按2015年DKK平均匯率轉(zhuǎn)換,數(shù)據(jù)涵蓋港澳臺。
[2] 數(shù)據(jù)引自IMS,按2015年平均匯率轉(zhuǎn)換。
參考文獻
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【2】BellGI,Sanchez-pescador R,Laybourn PJ,etal.Exon duplication and divergene in the humanpreproglucagoon gene.Nature,1983,204(5294):368-371
【3】LopezLC,Frazier ML,Su CJ,etal.Mammalian pancreatic preproglucagon contains threeglucagon‐relatedpeptides.Proc Natl Acad Sci USA,1983,80(18):5485-5489
【4】李國榮,高如攀,GLP-1及其類似物的研究進展,當代醫(yī)學(xué) ,2011,17(8):235-237
【5】劉永貴,田紅,解學(xué)星等,治療2 型糖尿病的非胰島素類藥物的研究進展,現(xiàn)代藥物與臨床,2013,28(2):108-113
【6】王友傲,翟艷琴,雷建都等,胰高血糖素樣肽-1在乙醇中的聚乙二醇修飾,過程工程學(xué)報,2010,10(3):593-597
【7】WHO官網(wǎng):http://www.who.int/diabetes/facts/world_figures/en/
【8】YangW, Lu J, Weng J et al.Prevalenceof diabetes among men and women in China.NEngl J Med. 2010,362(12):1090-101